非达霉素(Fidaxomicin)的说明书:适应症,用法用量,副作用和注意事项

非达霉素(Fidaxomicin)是一种抗菌药物，被归类为大环内酯类抗生素中的一种大环抗生素，用于治疗由艰难梭菌感染引起的成人腹泻。

非达霉素(Fidaxomicin)的适应症

用于治疗由艰难梭菌（Clostridioidesdifficile，曾用名Clostridiumdifficile）感染（CDI；艰难梭菌相关性腹泻[CDAD]）引起的成人（≥18岁）腹泻。

FDA已指定非达霉素为治疗儿科患者CDI的孤儿药[超说明书使用]。

非达霉素(Fidaxomicin)的用法用量

1、给药途径

口服给药，无需考虑食物影响。

2、成人推荐剂量

口服，每次200毫克，每日两次，持续10天。

非达霉素(Fidaxomicin)特殊人群用药

1、妊娠

现有数据不足以确定在孕妇中使用该药是否与重大出生缺陷、流产或不良母体/胎儿结局风险相关。在器官形成期对大鼠和兔子静脉给予非达霉素（剂量导致非达霉素及其主要代谢物OP-1118的暴露量达到人类推荐剂量暴露量的≥65倍），未发现对胎儿有害的证据。

2、哺乳期

尚不清楚非达霉素或其主要代谢物（OP-1118）是否会分泌到人乳中，是否会影响母乳喂养的婴儿或影响乳汁分泌。应权衡母乳喂养对发育和健康的益处、母亲对非达霉素的临床需求以及该药或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

3、儿科用药

在年龄<18岁的患者中的安全性和有效性尚未确立。FDA已指定其为治疗儿科患者†CDI的孤儿药[超说明书使用]。在一项针对≥6个月龄儿科患者†[超说明书使用]的艰难梭菌相关性腹泻的2a期临床试验中，该药的安全性特征与成人中报告的特征相似。

4、老年用药

在≥65岁的老年患者中观察到的疗效或安全性与年轻成人相比无总体差异。≥65岁患者的非达霉素及其主要代谢物（OP-1118）的血浆浓度高于年轻成人，但仍保持在纳克/毫升（ng/mL）范围。认为无临床重要性；不建议调整剂量。

5、肝功能不全

肝功能不全对药代动力学的影响尚未正式研究，但由于非达霉素及其主要代谢物（OP-1118）似乎未经过显著的肝脏代谢，预期其浓度不会受到肝功能不全的显著影响。

6、肾功能不全

在患有轻度、中度或重度肾功能不全（基于肌酐清除率Clcr）的患者中进行的临床试验中（接受非达霉素200毫克口服，每日两次，持续10天），非达霉素及其主要代谢物（OP-1118）的血浆浓度不随肾功能不全的严重程度而变化。不建议调整剂量。

非达霉素(Fidaxomicin)特殊人群剂量调整

1、肝功能不全

制造商未提供具体的剂量建议；预期药代动力学不受影响。（详见注意事项中的肝功能不全部分）。

2、肾功能不全

不建议调整剂量。

3、老年患者

不建议调整剂量。

非达霉素(Fidaxomicin)禁忌症

对非达霉素或制剂中任何成分过敏者禁用。

非达霉素(Fidaxomicin)注意事项

1、过敏反应

有急性过敏反应（如呼吸困难、皮疹、瘙痒、口/咽喉/面部血管性水肿）的报告。部分报告患者有对其他大环内酯类药物过敏的病史。若为已知大环内酯类药物过敏的患者处方非达霉素，需考虑发生过敏反应的可能性。若发生严重过敏反应，应停用非达霉素并给予适当治疗。

2、全身性感染

仅用于治疗艰难梭菌引起的腹泻。由于口服给药后全身吸收极少，因此对治疗其他类型的感染无效。

3、抗感染药物的选择与使用

为减少耐药菌的产生并维持非达霉素及其他抗菌药物的有效性，仅应用于治疗已证实或高度怀疑由艰难梭菌引起的感染。在无证实或高度怀疑CDI的情况下处方非达霉素不太可能使患者获益，并会增加耐药菌产生的风险。在选择或调整抗感染治疗方案时，应利用培养和体外药敏试验结果。在缺乏此类数据时，选择经验性抗感染治疗应考虑当地流行病学和药敏模式。

非达霉素(Fidaxomicin)常见不良反应

恶心、呕吐、腹痛、胃肠道出血、贫血、中性粒细胞减少症。

非达霉素(Fidaxomicin)药物的相互作用

1、非达霉素及其主要代谢物（OP-1118）的代谢不依赖于CYP同工酶。

2、非达霉素和OP-1118是P-糖蛋白（P-gp）转运系统的底物。

3、经肝脏微粒体酶代谢的药物：对CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19底物的药代动力学无临床重要影响。制造商指出，非达霉素与CYP同工酶底物合用时无需调整剂量。

4、影响或被P-糖蛋白转运影响的药物：

（1）、P-gp抑制剂：可能显著增加血浆中非达霉素和OP-1118的浓度，但其值仍在ng/mL范围内。作用部位（即胃肠道）的非达霉素和OP-1118浓度可能降低，但非达霉素对照临床试验的数据表明，合用P-gp抑制剂对安全性或治疗结果无显著影响。制造商指出无需调整剂量。

（2）、P-gp底物：非达霉素不会显著改变P-gp底物的药代动力学。制造商指出无需调整剂量。

非达霉素(Fidaxomicin)具体药物相互作用详情

1、环孢素(Cyclosporine)：显著增加非达霉素和OP-1118浓度，但浓度仍保持在ng/mL范围内。无需调整剂量。

2、地高辛(Digoxin)：对地高辛药代动力学无临床重要影响。无需调整剂量。

3、甲硝唑(Metronidazole)：一些体外证据表明与非达霉素和OP-1118具有协同抗菌作用；无体外拮抗证据。

4、咪达唑仑(Midazolam)：对咪达唑仑药代动力学无临床重要影响。无需调整剂量。

5、奥美拉唑(Omeprazole)：对奥美拉唑药代动力学无临床重要影响。无需调整剂量。

6、利福霉素类（利福平、利福昔明）(Rifamycins-rifampin,rifaximin)：体外证据表明与非达霉素和OP-1118对艰难梭菌具有协同抗菌作用；无体外拮抗证据。

7、华法林(Warfarin)：对华法林药代动力学无临床重要影响。无需调整剂量。

非达霉素(Fidaxomicin)药代动力学

1、吸收

（1）、生物利用度：口服给药后全身吸收极少。

（2）、健康成人单次口服200毫克后，非达霉素及其主要代谢物（OP-1118）的平均血浆峰浓度分别为5.2ng/mL和12ng/mL，在1-2小时内达到。

（3）、CDI患者在给药后1-5小时的血浆浓度约为健康成人的2-6倍，但仍保持在ng/mL范围内。治疗10天后未见血浆中非达霉素蓄积的证据。

（4）、食物影响：健康成人中与高脂餐同服使非达霉素和OP-1118的血浆峰浓度分别降低约22%和33%，但不影响AUC；认为无临床重要性。

2、特殊人群

（1）、老年患者（≥65岁）在给药后1-5小时的血浆浓度约为<65岁成人的2-4倍；认为无临床重要性。

（2）、肾功能不全：在对照试验中（接受非达霉素200毫克每日两次，持续10天），轻度、中度或重度肾功能不全（基于Clcr）患者的非达霉素和OP-1118血浆浓度不受肾功能不全严重程度影响。

（3）、肝功能不全：肝功能不全对非达霉素药代动力学的影响尚未正式研究。由于似乎未发生显著的肝脏代谢，预期肝功能不全不会显著影响非达霉素和OP-1118的浓度。

3、分布

范围：口服给药后，主要局限于胃肠道并在局部起作用。

4、消除

（1）、代谢：主要通过异丁酸酯水解转化为OP-1118。OP-1118对艰难梭菌也有抗菌活性，但其活性低于非达霉素。非达霉素的代谢和OP-1118的形成不依赖于CYP同工酶。

（2）、消除途径：主要经粪便排泄。健康成人中，>92%的口服剂量以非达霉素和OP-1118的形式经粪便回收；<1%的剂量以OP-1118的形式经尿液回收。一些接受非达霉素治疗的患者（200毫克口服，每日两次，持续10天），末次给药后24小时内获得的粪便中非达霉素和OP-1118浓度范围分别为639–2710mcg/g和213–1210mcg/g。

（3）、半衰期：成人：非达霉素消除半衰期约为12小时；OP-1118消除半衰期约为11小时。

非达霉素(Fidaxomicin)存储

片剂：储存于20–25°C（可暴露于15–30°C）。

非达霉素(Fidaxomicin)作用机制与抗菌谱

1、非达霉素是一种大环抗生素，被归类为大环内酯类。其他市售大环内酯类具有14或15元内酯环结构；非达霉素具有18元大环酯结构。

2、口服给药后，全身吸收极少；主要局限于胃肠道并在局部起作用。

3、具有窄谱抗菌活性。对某些革兰阳性菌有活性；对革兰阴性菌活性有限或无活性，对白色念珠菌无活性。

4、在体外和体内对艰难梭菌（一种产孢子的革兰阳性厌氧菌）有活性。非达霉素对艰难梭菌的MIC90通常在0.125–0.5mcg/mL范围内。与其他一些用于治疗CDI的抗感染药物相比，似乎对艰难梭菌具有更强的体外活性，并且在体内对正常肠道菌群的影响可能更小。

5、非达霉素及其主要代谢物（OP-1118）在体外对艰难梭菌均具有杀菌作用，并对该菌产生抗生素后效应（PAE）。虽然确切作用机制尚未完全确定，但该药作为RNA聚合酶抑制剂，似乎通过与DNA-RNA聚合酶复合物结合（该复合物是启动转录所需的开放DNA-RNA聚合酶复合物形成之前所必需的）来抑制易感细菌的RNA合成。这与其他市售大环内酯类药物的作用机制（通过在核糖体水平干扰蛋白质合成来干扰易感细菌的翻译过程）不同。

6、体外研究表明艰难梭菌对非达霉素的自发耐药频率较低。体外已产生非达霉素耐药艰难梭菌株，临床标本中罕见敏感性降低的报告。在体外产生的对非达霉素敏感性降低的艰难梭菌突变体中，已鉴定出编码RNA聚合酶β亚基的基因rpoB的点突变。在一名非达霉素治疗后CDAD复发的患者体内获得的艰难梭菌中，鉴定出RNA聚合酶β亚基的单一突变（Val-1143-Gly）。

7、迄今为止，尚未报道与其他抗感染药物的交叉耐药性。

非达霉素(Fidaxomicin)患者用药指导

1、告知患者抗菌药物（包括非达霉素）应仅用于治疗细菌感染，而非用于治疗病毒感染（如普通感冒）。强调必须告知患者非达霉素仅用于治疗艰难梭菌感染（CDI；CDAD）相关的腹泻，不得用于治疗任何其他感染。

2、强调完成整个疗程的重要性，即使几天后感觉好转。

3、告知患者漏服剂量或未完成整个疗程可能会降低治疗效果，并增加细菌产生耐药性、未来无法用非达霉素或其他抗菌药物治疗的可能性。

4、强调告知临床医生现有或计划进行的伴随治疗（包括处方药、非处方药以及膳食或草药补充剂）以及任何伴随疾病的重要性。

5、强调女性患者若已怀孕、计划怀孕或计划哺乳，应告知其临床医生的重要性。